噴霧干燥設(shè)備非常適合生產(chǎn)用于肺部給藥的可吸入干粉。肺部給藥借由肺與血管氣體交換機制,將藥物運輸至血液循環(huán)。肺部給藥技術(shù)以其獨特的優(yōu)點日益受到青睞。肺部給藥具有吸收面積大、酶活性較低、上皮屏障薄、膜通透性高、藥物生物利用度高及生物毒性小的優(yōu)點,因此不僅適用于化學(xué)小分子,而且適用于蛋白質(zhì)、多肽、核酸等生物大分子藥物的給藥。
據(jù)報道,藥物經(jīng)肺部吸入后,其生物利用度是采用其他非侵入給藥方式如口腔黏膜、鼻腔、透皮以及口服給藥生物利用度的10 ~ 200 倍。疫苗經(jīng)肺部吸入繼而引發(fā)黏膜以及全身的免疫反應(yīng),抗原以固體形式制成干粉,還可以提高其穩(wěn)定性,因此該領(lǐng)域也是目前的研究熱點之一。但是肺部吸入制劑的開發(fā)還存在一些難點。首先,呼吸系統(tǒng)復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)會影響藥物在肺部的沉積。研究表明,只有空氣動力學(xué)直徑在 1 ~ 5 μm 的顆粒能夠沉積在肺的深部以進入體循環(huán)。但是,如此細(xì)小的顆粒往往會有很強的凝聚力和黏附性,導(dǎo)致顆粒易于吸附于噴霧裝置表面。由于顆粒易于聚集,吸入的藥量中僅有 10%~ 30% 可以發(fā)揮藥效。除此之外,肺部巨噬細(xì)胞的清除作用也會對藥效有影響。
值得一提的是,噴霧干燥可以通過調(diào)整工藝和配方實現(xiàn)對氣動顆粒粒度和流動特性的精確操控以解決上述問題。眾所周知,粒子的空氣動力學(xué)直徑與粒子的幾何尺寸呈正比,與粒子的密度呈反比。在此基礎(chǔ)上,Edwards 等提出了制備低密度大顆粒的設(shè)想。這種顆粒有較大的幾何粒徑,可以改善顆粒的流動性和分散性,但是密度較低,因此保證了較小的空氣動力學(xué)直徑。依據(jù)該理論,采用噴霧干燥技術(shù)制備了幾何粒徑在 5 ~30 μm 范圍而密度為 0.4 g · cm-3 的中空大顆粒。實驗結(jié)果表明,這種顆粒分散性好,肺部有效沉積率為 65% ~95%[24],且不易被巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除,繼而延長藥效。制備此種顆粒時,常用的成殼材料是二棕櫚酰卵磷脂( DPPC),其表面活性高,水溶性低。在噴霧干燥過程中, DPPC 分子可以自行組裝形成規(guī)則的脂質(zhì)結(jié)構(gòu),導(dǎo)致其在液滴中的擴散速度降低,再加上較低的飽和溶解度,使得霧滴在早期干燥過程中即形成一層外殼,最終得到中空低密度顆粒。DPPC 也是一種膜滲透促進劑,可以提高多肽及蛋白類藥物的生物利用度。
白蛋白也可以用作成殼材料。白蛋白有很強的表面活性,可以吸附于空氣-水的界面。以 DPPC 和白蛋白作為輔料制備的多孔顆粒很適合作為肺部吸入的干粉制劑。除此之外,低水溶性的氨基酸,如亮氨酸也可以用作噴霧干燥中的成殼材料。當(dāng)處方中同時使用多種成殼材料時,哪種材料起主要作用主要取決于各個材料在霧滴表面到達(dá)臨界濃度所需的時間。
PulmoSpheres 技術(shù)也可以用于制備低密度可吸入的干粉。簡言之,這種方法用乳劑作為液狀物料進行噴霧干燥。多孔殼由藥物和賦形劑(如磷脂)組成。微球的制備需兩步:首先將藥物溶于碳氟化合物水性乳液的連續(xù)相中;再將該乳液噴霧干燥,分散的碳氟化合物作為發(fā)泡劑,保持微粒呈漂浮狀,使得干燥的霧滴具多孔性。
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